有効膜透過係数（effective permeability, Peff）について
2026-09-21
有効膜透過係数（effective permeability, Peff）は、薬物の経口吸収性を理解し予測するうえで、最も重要なパラメータです。
しかし、多くのPBPK/PBBM論文で、このパラメータが誤解されています。
とくに、Peff x 胆汁ミセル結合分率(fu)や、それに類似した式がPBBM/PBPKに使われている場合がありますが、この数式は物理的に間違いです。また、Caco-2 Pappからのlog Peff = A log Papp + Bなどの経験式では、胆汁ミセル結合がPeffに与える影響を予測/説明することはできません。多くの薬物において、絶食下でもfu = 1ではありません。
以下、なるべく丁寧にわかりやすく書きますが、それでも膜透過にあまりなじみがない製剤や物性系の研究者には、とっつきにくいかもしれません。
あらかじめご了承ください。
少し専門的ですが、順を追って説明します。何回か読んで、計算もしてみると、感覚的にわかってくると思います。
------------------------
まず結論：Peff × fu をPBBMに用いるのは、物理的に間違いです
理由はとてもシンプルで、
Peff は “全溶解濃度（Cdissolv）” とペアで定義されている膜透過係数だから
です。
fu は “非結合型濃度（Cdissolv,u）” の分率なので、
Cdissolv とペアで定義された Peff に fu を掛けると、濃度のペア関係が壊れてしまうのです。
この「ペア関係」が本質です。膜透過係数は“どの濃度に対して定義されているか”が極めて重要で、ここを取り違えると物理的に誤った式になります。
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（１）濃度の定義
まず、膜透過を理解するうえで重要な“濃度の内訳”を整理します。
消化管溶液内の全溶解濃度（Cdissolv）は、以下のようになります。
Cdissolv (全溶解濃度)
├─ Cdissolv,b（胆汁ミセル結合型）(b = bound)
└─ Cdissolv,u（胆汁ミセル非結合型）(u = unbound)
├─ Cdissolv,u,0（非イオン）
└─ Cdissolv,u,z（イオン）(zは分子電荷を表す)
全溶解濃度は、胆汁ミセル結合型濃度(Cdissolv,b)と非結合型濃度(Cdissolv,u)の合計です。
Cdissolv = Cdissolv,b + Cdissolv,u
胆汁ミセル非結合型濃度(Cdissolv,u)は、非イオン型濃度とイオン型濃度の合計です。
Cdissolv,u = Cdissolv,u,0 + Cdissolv,u,z
したがって、非結合型分率をfu、非解離型分率をf0とした場合、
Cdissolv,u = fu x Cdissolv
Cdissolv,u,0 = f0 x Cdissolv,u = f0 x fu x Cdissolv
となります。
この濃度の定義は、薬物の経口吸収性を正しく理解するために、とても重要です。
なお、これと同じ定義を溶解度の計算にも使用します。
溶解度と膜透過について、統一した濃度の定義を用いていることがGUT frameworkの基本です。
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（２）膜透過係数の定義
次に、膜透過係数がどの濃度とペアで定義されるかを確認します。
膜透過係数には様々な種類がありますが、それぞれ異なる薬物濃度に対して「ペア」で定義されています。
Peff ↔ Cdissolv （全溶解濃度に対する有効膜透過係数）
Pep ↔ Cdissolv,u (非結合型濃度に対する膜透過係数)
Ptrans0 ↔ Cdissolv,u,0 (非結合型非解離型濃度に対する膜透過係数（固有受動拡散細胞膜透過係数）)
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（３）膜透過流束
膜透過流束(Flux, J)は、濃度と膜透過係数のペアの掛け算になります。
以下、わかりやすいように、まずは非攪拌水層(UWL)の寄与が無い場合について議論します（さらに、ここでは細胞間隙経路(paracellular pathway)およびトランスポータも無視します）。この場合、膜透過流束(Flux, J)は濃度 x 膜透過係数として
J = Cdissolv x Peff = Cdissolv,u x Pep = Cdissolv,u,0 x Ptrans0
という関係式が成立します。ここで、
Peff = fu x Pep = f0 x fu x Ptrans0
この数式が表している物理的な意味は、
(I) 胆汁ミセルに結合した薬物は、細胞膜を透過できない。（フリー体理論）
(II) イオン型の薬物は、細胞膜を透過できない。（pH分配理論）
です。
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（４）Caco-2 Pappの定義
なぜ、このようにPeffを定義するのでしょうか？
この問いに答えるために、皆さんになじみ深いCaco-2透過実験について考えてみましょう。
Caco-2透過実験では、Apical側に薬物溶液を添加して、Basal側に透過した単位面積・単位時間あたりの薬物透過量（すなわち吸収流束 flux, J）を測定します。
この実測JをApical側の濃度で割ることで膜透過係数が求まります。
ここで問題となるのが、Jをどの濃度で割るかですが、あらゆる論文において、見かけの(apparant)膜透過係数(Papp)は、JをCdissolvで割った値として計算されています(MDCKやPAMPAも同様です)。
Papp = J/ Cdissolv
つまり、Cdissolvとペアで「見かけの(apparant)」膜透過係数(Papp)は定義されています。(*)
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（５）Caco-2 Papp: pHの影響
まずははじめに、胆汁ミセルが無く、pHの影響だけを受ける場合について考えてみましょう。通常のCaco-2透過実験では胆汁ミセルを添加しません。この場合、fu = 1ですので、Cdissolv = Cdissolv,uになります。一方、pHは6.5や7.4が用いられます。Apical側のpHよりも、pKaが高い塩基性薬物や、低い酸性薬物の場合、f0は0.5よりも小さくなります。pHを変えると非解離型（非イオン型）分率(f0)が変わりますよね？(このあたりですでに難しい方は、すみませんが高校の教科書をご覧ください。)
一般に、塩基性薬物の場合pHを高くするとPappは高くなり、酸性薬物の場合逆になります。これは、皆さんご存じの実験事実ですね。
この現象は「pH 分配理論」で説明できます。非イオン型のみが膜を透過でき、イオン型はリン脂質二重膜を受動拡散できません。
さて、上記の説明では、さりげなく「pHを変えるとPappは変化する」と書きました。しかし、先ほどの式をよく考えてみると、これはとても面白いんです。
上記の式を書き直すと、
J = Cdissolv x Papp
この式が意味するのは、膜透過流束は“全溶解濃度 × 有効膜透過係数”で決まるということです。
Caco-2透過実験で直接求められるのはJです。pHを変えると、Jは変化します。
一方、CdissolvはpHを変えても変化しません（析出しない限り、全部溶けたまま、です）
そうすると、pHによりJが変化したのはPappが変化したためと”みなす”ことができます(そのように「見かけの」Pappを定義します)。
非解離型分率（f0）を用いると, Papp = Ptrans0 x f0として、
J = Cdissolv x Papp = Cdissolv,0 x Ptrans0
になります。
この式の左側は、pHにより見かけの膜透過係数(Papp)が変化、全濃度は変化しない（通常こちら側の考え方がとられる）
この式の右側は、pHにより非解離型濃度（Cdissolv,0）が変化（f0が変化）、Ptrans0は変化しない(固有膜透過係数)
右側の表記では、非イオン型のみが膜透過する（非イオン型濃度（Cdissolv,0）だけが膜透過に効いてくる）という物理的な意味が直接的に表現されています。しかし、計算上は同じことなので、一般には左側の表記が用いられています（Jを、（Cdissolv,0ではなく）Cdissolvで割ってPappを計算する）。
つまり、pHを変化させると、本当はCdissolv,0が変化してJが変化し、膜の透過性自体が実際に変化するのではない。しかし、計算の形式上は同じなので、Cdissolv（全濃度）は一定であるので、Pappが変化するとみなしてもOKということなのです。むしろ、後者のように定義すると、後から出てくる非攪拌水層の計算と上手く整合できるのです。
さらにPeff x fuの間違いに気が付きやすいのは、もし仮に、Papp x f0を使ったら？を考えてみることかな？と思います。
この場合、PappがpHで変化するのに、さらにそこにpHで変化するf0をかけてしまっています。つまり、pHの効果を二重に計算してしまっています。
これは、明らかにおかしいですよね？
PappがpHで変化する理由、ご理解いただけたと思います。
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（６）Caco-2 Papp: 胆汁ミセルの影響
次に、apical側に胆汁ミセルを加えた場合を考えてみましょう。
胆汁ミセルを加えた場合も先ほどと同様に、
J = Papp x Cdissolv
で計算します。先ほどとの違いは、Cdissolv = 非結合型濃度＋結合型濃度になっていることです。
Jは、胆汁ミセル濃度を変えると変化します。一方、Cdissolvは、胆汁ミセル濃度を変えても変化しません(全部溶けたまま)。
そうすると、先ほどと同様、胆汁ミセル濃度によりPappが変化したとみなすことができます。
非結合型分率（fu）を用いると, Papp = Ptrans0 x f0 x fuとして、
J = Papp x Cdissolv = fu x f0 x Ptrans0 x Cdissolv = Ptrans0 x Cdissolv,u,0
この式の左側は、胆汁ミセル濃度(とpH)によりPappが変化、全薬物濃度（Cdissolv）は変化しない（通常、この考え方）
この式の右側は、胆汁ミセル濃度(とpH)により非結合型非解離型濃度（Cdissolv,u,0）が変化（fuとf0が変化）、Ptrans0は変化しない（非結合型非イオン型濃度（Cdissolv,u,0）だけが膜透過に効いてくる）
つまり、f0 と fu の影響を受けるようにPapp は「定義されている」わけです。これは、pH分配理論からの自然な拡張になっています。
この考え方を in vivo に拡張したものが Peff です。
したがって、Pappと同様に、Peffは胆汁ミセル濃度により変化します。(後で述べますが、食事の影響や、胆汁ミセル濃度の種差で変化します)。
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（７）なぜ、Peffを「全溶解濃度に対する膜透過係数」と定義する必要があるのか？
ここまでの議論だけを見ると、「J を Cdissolv,u,0 で割れば良いのでは？」と感じるかもしれません。
透過流速(J)をCdissolv,u,0で割った、
Papp = J/ Cdissolv,u,0
と定義しても問題なさそうに思います。同様に、Peffを全溶解濃度で定義せず、かわりに「非結合型分子の膜透過係数」と定義し、Peff x fuとすれ良いではないのかと思われるかもしれません。事実、非攪拌水層(UWL)の寄与が無い場合に限れば、これでもJの計算は大丈夫です（UWLの寄与が無い場合、J = Papp x Cdissolv = fu x f0 x Ptrans0 x Cdissolv = Ptrans0 x Cdissolv,u,0なので）。
しかし、非攪拌水層(UWL)の寄与がある場合には、事情が変わります。このとき、Peff x fuは物理的に間違いになってしまうのです。
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（８）非攪拌水層(UWL)の寄与がある場合
これまでの説明では、fuの影響をわかりやすく説明するため、非攪拌水層(UWL)の寄与がない場合について議論してきました。UWL（unstirred water layer）は、上皮細胞表面に存在する「水の層」です。UWLはin vivoでもCaco-2でも存在し、膜透過自体が速い場合にはUWLが律速段階になります（logDが1から2以上の場合、ほぼすべてUWL律速になります。）。ここで、UWL は「水の層」なので、細胞膜とは異なり、ミセル結合薬物もイオン型薬物も自由に拡散できるという点が重要になります。
有効膜透過抵抗(Reff)は、非攪拌水層の抵抗(RUWL)と膜自体の抵抗(Rep)の直列回路になりますので（オームの法則）、
Reff = RUWL + Rep
抵抗は、膜透過係数の逆数なので、
1/Peff = 1/ PUWL + 1/ (fu x f0 x Ptrans0)
となります（さらに、襞や絨毛構造の影響などを考慮したものがPeff式です）。
UWL律速の場合、PUWL << fu x f0 x Ptrans0なので、Peffと 透過流束は以下のように近似されます。
Peff ≈ PUWL
J ≈ PUWL x Cdissolv
この式が何を意味しているかというと、胆汁ミセル結合した薬物分子も、イオン化した薬物分子も、UWLを透過（拡散）するので、全溶解濃度がUWL透過に効いてくる、ということです。非攪拌水層はただの「水の層」であることを考えれば、物理的には簡単に理解できますね(**)。
一方で、細胞膜透過については、胆汁ミセルに結合した薬物分子とイオン化した薬物分子は透過できないため、Ptrans0の前にfuとf0が掛かっているわけです。
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（９）薬物の経口吸収性に対する食事の影響
Peffについて、なぜここまでしっかりと議論するかというと、Peffの定義は、食事の影響や製剤化の影響を考えるうえで、極めて重要だからです。
ここでは、難水溶性薬物の経口吸収に対する食事の影響を考えていきましょう。
まず、もう一度、以下の式を見てみましょう。
J = Peff x Cdissolv
薬物を経口投与後、消化管内の薬物濃度が平衡（飽和）溶解度になっている場合、溶解度-膜透過律速になります(***)。
この場合、Cdissolv = Sdissolvなので
J = Peff x Sdissolv
次に、溶解度について考えてみます。胆汁ミセルを含む溶液中の溶解度(Sdissolv)は、はじめに示した濃度の定義を使うと、
Sdissolv = Sblank/ fu
Sblank = S0/ f0
です。S0は、フリー体の固有溶解度、Sblankは胆汁ミセルが無い状態(blank)での溶解度です。
例えば、食後相当の人工腸液であるFeSSIFを用いる場合、
fu = Sblank/ Sdissolv = Blank FeSSIF中の溶解度/ FeSSIF中の溶解度
となります。
ここで、Peff 式を使うと、食事の影響が自然に説明できます。
溶解度-UWL律速→胆汁ミセルは薬物を溶かしてSdissolvを上げる。UWLは胆汁ミセルも透過できるのでPeffはそこまで下がらない。→ 正の食事の影響
溶解度-Pep律速→胆汁ミセルは薬物を溶かしてSdissolvを上げるが、Peffの低下により相殺される。→ 食事の影響はほとんどない
（なお、溶解度が高く投与量全体が消化管内で溶ける場合、Pep律速では胆汁ミセル結合によりPeffが低下し、負の食事の影響になります）
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（１０）食事の影響の予測/説明にPeff x fuを使った場合
さてここで、もし仮にPeffを「非結合型分子の膜透過係数」と定義して、胆汁ミセル結合の影響を、Peff x fuという形式で取り入れて計算してみましょう。
一見、Peff を「非結合型分子の膜透過係数」と定義し直し、Peff × fu を使えば良さそうに思えます。しかし、これは UWL が存在する場合に破綻します。
上記の式で、Sdissolvをそのままにすると、
J = Peff x fu x Sdissolv
ですね。Sdissolv = Sblank/ fuなので、
J = Peff x fu x Sblank/ fu = Peff x Sblank
となり、fuが打ち消されます。Sblankはもともと胆汁ミセルが無い状態での溶解度ですし、Peffは胆汁ミセルに影響されないと定義したのですから、この式だと、胆汁ミセルが難水溶性薬物の経口吸収に影響しないことになってしまいます。これは、多くの難水溶性薬物における正の食事の影響とは明らかに矛盾します。
もし Peff を「非結合型分子の膜透過係数」と勝手に定義し、Peff x fuを使用してしまうと、
fu の効果が打ち消される
胆汁ミセルの影響が消える
食事の影響（food effect）が説明できなくなる
という明らかな矛盾が生じます。したがって、Peff x fuは物理的に間違いです。(****)
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（１１）クリアランスの概念との比較
薬物動態の方々には、以下の説明の方がわかりやすいかもしれません。
Peff式は、肝クリアランスのWell-stirred modelと同形になっています。
1/Peff = 1/ PUWL + 1/ (fu x f0 x Ptrans0)
1/CLh = 1/ Qh + 1/ (fu,b x CLint)
このクリアランスの式は、血漿タンパクや血球に結合した薬物も血流で肝臓内に運ばれるが、肝細胞内で代謝されるのはフリー体のみということを意味していますよね？
もし、みなさんが、CLh x fu,bという数式をみたら、すぐに間違いとわかりますよね。
それと同じように、Peff x fuという式は間違いです。
経口吸収では、
・胆汁ミセル結合薬物分子も、イオン型薬物分子も、UWLを透過できる
・しかし、上皮細胞膜を透過できるのは 非結合型・非イオン型のみ
この物理現象を正しく表すのが Peff式です。
しかし残念ながら、ほとんどのPBPK/PBBM論文では、Peffの定義が定かではありません。また、化合物構造からのin silico計算ソフトでも、Peffがどのように定義されているのか？私の知る範囲では明確に記載されていません。
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（１２）終わりに
膜透過係数の定義を正しく理解することは、薬物の経口吸収を理解するうえでとても重要です。
この解説が、すこしでも皆様の研究のお役に立てれば幸いです。
(*)
念のため、Pappの次元を確認しておきましょう。
濃度：薬物量/ 体積
膜透過流束：薬物量/ 面積 / 時間
なので、
膜透過係数 = 膜透過流束/濃度 = 長さ/時間
になりますね。（体積 = 長さ^3、面積 = 長さ^2）
(**)
ただし、有効拡散係数(Deff)は低下します。胆汁ミセル結合の平衡は非常に速いので、Deffは単純に以下の式で近似できます。
Deff = fuDu + (1-fu)Dbm
Du: 非結合型薬物の拡散係数
Dbm: 胆汁ミセル結合型薬物の拡散係数
(***)
多くの難水溶性薬物は溶解度-膜透過律速です。
文献では単に「溶解度律速(solubility limited)」と呼ばれている場合が多いのですが、それでは経口吸収の本質を表すことができません。
透過流束は、全溶解濃度(Cdissolv)ｘ有効膜透過係数(Peff)ですので、Peffが大きく影響します。
（繰り返しになりますが、Peffは「全」溶解濃度に対する「有効」膜透過係数です。（Cdissolvとペアで定義されている））
(****)
数式がわかりにくい方は、実際に数字を入れて考えてみましょう。fu = 0.1の場合、Peff x fuは、Peffの1/10になりますが、SdissolvはSblankの10倍になります。つまり、両者打ち消しあって、胆汁ミセルの影響が無くなります。
しかし、多くのPBPK/PBBM論文で、このパラメータが誤解されています。
とくに、Peff x 胆汁ミセル結合分率(fu)や、それに類似した式がPBBM/PBPKに使われている場合がありますが、この数式は物理的に間違いです。また、Caco-2 Pappからのlog Peff = A log Papp + Bなどの経験式では、胆汁ミセル結合がPeffに与える影響を予測/説明することはできません。多くの薬物において、絶食下でもfu = 1ではありません。
以下、なるべく丁寧にわかりやすく書きますが、それでも膜透過にあまりなじみがない製剤や物性系の研究者には、とっつきにくいかもしれません。
あらかじめご了承ください。
少し専門的ですが、順を追って説明します。何回か読んで、計算もしてみると、感覚的にわかってくると思います。
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まず結論：Peff × fu をPBBMに用いるのは、物理的に間違いです
理由はとてもシンプルで、
Peff は “全溶解濃度（Cdissolv）” とペアで定義されている膜透過係数だから
です。
fu は “非結合型濃度（Cdissolv,u）” の分率なので、
Cdissolv とペアで定義された Peff に fu を掛けると、濃度のペア関係が壊れてしまうのです。
この「ペア関係」が本質です。膜透過係数は“どの濃度に対して定義されているか”が極めて重要で、ここを取り違えると物理的に誤った式になります。
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（１）濃度の定義
まず、膜透過を理解するうえで重要な“濃度の内訳”を整理します。
消化管溶液内の全溶解濃度（Cdissolv）は、以下のようになります。
Cdissolv (全溶解濃度)
├─ Cdissolv,b（胆汁ミセル結合型）(b = bound)
└─ Cdissolv,u（胆汁ミセル非結合型）(u = unbound)
├─ Cdissolv,u,0（非イオン）
└─ Cdissolv,u,z（イオン）(zは分子電荷を表す)
全溶解濃度は、胆汁ミセル結合型濃度(Cdissolv,b)と非結合型濃度(Cdissolv,u)の合計です。
Cdissolv = Cdissolv,b + Cdissolv,u
胆汁ミセル非結合型濃度(Cdissolv,u)は、非イオン型濃度とイオン型濃度の合計です。
Cdissolv,u = Cdissolv,u,0 + Cdissolv,u,z
したがって、非結合型分率をfu、非解離型分率をf0とした場合、
Cdissolv,u = fu x Cdissolv
Cdissolv,u,0 = f0 x Cdissolv,u = f0 x fu x Cdissolv
となります。
この濃度の定義は、薬物の経口吸収性を正しく理解するために、とても重要です。
なお、これと同じ定義を溶解度の計算にも使用します。
溶解度と膜透過について、統一した濃度の定義を用いていることがGUT frameworkの基本です。
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（２）膜透過係数の定義
次に、膜透過係数がどの濃度とペアで定義されるかを確認します。
膜透過係数には様々な種類がありますが、それぞれ異なる薬物濃度に対して「ペア」で定義されています。
Peff ↔ Cdissolv （全溶解濃度に対する有効膜透過係数）
Pep ↔ Cdissolv,u (非結合型濃度に対する膜透過係数)
Ptrans0 ↔ Cdissolv,u,0 (非結合型非解離型濃度に対する膜透過係数（固有受動拡散細胞膜透過係数）)
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（３）膜透過流束
膜透過流束(Flux, J)は、濃度と膜透過係数のペアの掛け算になります。
以下、わかりやすいように、まずは非攪拌水層(UWL)の寄与が無い場合について議論します（さらに、ここでは細胞間隙経路(paracellular pathway)およびトランスポータも無視します）。この場合、膜透過流束(Flux, J)は濃度 x 膜透過係数として
J = Cdissolv x Peff = Cdissolv,u x Pep = Cdissolv,u,0 x Ptrans0
という関係式が成立します。ここで、
Peff = fu x Pep = f0 x fu x Ptrans0
この数式が表している物理的な意味は、
(I) 胆汁ミセルに結合した薬物は、細胞膜を透過できない。（フリー体理論）
(II) イオン型の薬物は、細胞膜を透過できない。（pH分配理論）
です。
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（４）Caco-2 Pappの定義
なぜ、このようにPeffを定義するのでしょうか？
この問いに答えるために、皆さんになじみ深いCaco-2透過実験について考えてみましょう。
Caco-2透過実験では、Apical側に薬物溶液を添加して、Basal側に透過した単位面積・単位時間あたりの薬物透過量（すなわち吸収流束 flux, J）を測定します。
この実測JをApical側の濃度で割ることで膜透過係数が求まります。
ここで問題となるのが、Jをどの濃度で割るかですが、あらゆる論文において、見かけの(apparant)膜透過係数(Papp)は、JをCdissolvで割った値として計算されています(MDCKやPAMPAも同様です)。
Papp = J/ Cdissolv
つまり、Cdissolvとペアで「見かけの(apparant)」膜透過係数(Papp)は定義されています。(*)
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（５）Caco-2 Papp: pHの影響
まずははじめに、胆汁ミセルが無く、pHの影響だけを受ける場合について考えてみましょう。通常のCaco-2透過実験では胆汁ミセルを添加しません。この場合、fu = 1ですので、Cdissolv = Cdissolv,uになります。一方、pHは6.5や7.4が用いられます。Apical側のpHよりも、pKaが高い塩基性薬物や、低い酸性薬物の場合、f0は0.5よりも小さくなります。pHを変えると非解離型（非イオン型）分率(f0)が変わりますよね？(このあたりですでに難しい方は、すみませんが高校の教科書をご覧ください。)
一般に、塩基性薬物の場合pHを高くするとPappは高くなり、酸性薬物の場合逆になります。これは、皆さんご存じの実験事実ですね。
この現象は「pH 分配理論」で説明できます。非イオン型のみが膜を透過でき、イオン型はリン脂質二重膜を受動拡散できません。
さて、上記の説明では、さりげなく「pHを変えるとPappは変化する」と書きました。しかし、先ほどの式をよく考えてみると、これはとても面白いんです。
上記の式を書き直すと、
J = Cdissolv x Papp
この式が意味するのは、膜透過流束は“全溶解濃度 × 有効膜透過係数”で決まるということです。
Caco-2透過実験で直接求められるのはJです。pHを変えると、Jは変化します。
一方、CdissolvはpHを変えても変化しません（析出しない限り、全部溶けたまま、です）
そうすると、pHによりJが変化したのはPappが変化したためと”みなす”ことができます(そのように「見かけの」Pappを定義します)。
非解離型分率（f0）を用いると, Papp = Ptrans0 x f0として、
J = Cdissolv x Papp = Cdissolv,0 x Ptrans0
になります。
この式の左側は、pHにより見かけの膜透過係数(Papp)が変化、全濃度は変化しない（通常こちら側の考え方がとられる）
この式の右側は、pHにより非解離型濃度（Cdissolv,0）が変化（f0が変化）、Ptrans0は変化しない(固有膜透過係数)
右側の表記では、非イオン型のみが膜透過する（非イオン型濃度（Cdissolv,0）だけが膜透過に効いてくる）という物理的な意味が直接的に表現されています。しかし、計算上は同じことなので、一般には左側の表記が用いられています（Jを、（Cdissolv,0ではなく）Cdissolvで割ってPappを計算する）。
つまり、pHを変化させると、本当はCdissolv,0が変化してJが変化し、膜の透過性自体が実際に変化するのではない。しかし、計算の形式上は同じなので、Cdissolv（全濃度）は一定であるので、Pappが変化するとみなしてもOKということなのです。むしろ、後者のように定義すると、後から出てくる非攪拌水層の計算と上手く整合できるのです。
さらにPeff x fuの間違いに気が付きやすいのは、もし仮に、Papp x f0を使ったら？を考えてみることかな？と思います。
この場合、PappがpHで変化するのに、さらにそこにpHで変化するf0をかけてしまっています。つまり、pHの効果を二重に計算してしまっています。
これは、明らかにおかしいですよね？
PappがpHで変化する理由、ご理解いただけたと思います。
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（６）Caco-2 Papp: 胆汁ミセルの影響
次に、apical側に胆汁ミセルを加えた場合を考えてみましょう。
胆汁ミセルを加えた場合も先ほどと同様に、
J = Papp x Cdissolv
で計算します。先ほどとの違いは、Cdissolv = 非結合型濃度＋結合型濃度になっていることです。
Jは、胆汁ミセル濃度を変えると変化します。一方、Cdissolvは、胆汁ミセル濃度を変えても変化しません(全部溶けたまま)。
そうすると、先ほどと同様、胆汁ミセル濃度によりPappが変化したとみなすことができます。
非結合型分率（fu）を用いると, Papp = Ptrans0 x f0 x fuとして、
J = Papp x Cdissolv = fu x f0 x Ptrans0 x Cdissolv = Ptrans0 x Cdissolv,u,0
この式の左側は、胆汁ミセル濃度(とpH)によりPappが変化、全薬物濃度（Cdissolv）は変化しない（通常、この考え方）
この式の右側は、胆汁ミセル濃度(とpH)により非結合型非解離型濃度（Cdissolv,u,0）が変化（fuとf0が変化）、Ptrans0は変化しない（非結合型非イオン型濃度（Cdissolv,u,0）だけが膜透過に効いてくる）
つまり、f0 と fu の影響を受けるようにPapp は「定義されている」わけです。これは、pH分配理論からの自然な拡張になっています。
この考え方を in vivo に拡張したものが Peff です。
したがって、Pappと同様に、Peffは胆汁ミセル濃度により変化します。(後で述べますが、食事の影響や、胆汁ミセル濃度の種差で変化します)。
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（７）なぜ、Peffを「全溶解濃度に対する膜透過係数」と定義する必要があるのか？
ここまでの議論だけを見ると、「J を Cdissolv,u,0 で割れば良いのでは？」と感じるかもしれません。
透過流速(J)をCdissolv,u,0で割った、
Papp = J/ Cdissolv,u,0
と定義しても問題なさそうに思います。同様に、Peffを全溶解濃度で定義せず、かわりに「非結合型分子の膜透過係数」と定義し、Peff x fuとすれ良いではないのかと思われるかもしれません。事実、非攪拌水層(UWL)の寄与が無い場合に限れば、これでもJの計算は大丈夫です（UWLの寄与が無い場合、J = Papp x Cdissolv = fu x f0 x Ptrans0 x Cdissolv = Ptrans0 x Cdissolv,u,0なので）。
しかし、非攪拌水層(UWL)の寄与がある場合には、事情が変わります。このとき、Peff x fuは物理的に間違いになってしまうのです。
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（８）非攪拌水層(UWL)の寄与がある場合
これまでの説明では、fuの影響をわかりやすく説明するため、非攪拌水層(UWL)の寄与がない場合について議論してきました。UWL（unstirred water layer）は、上皮細胞表面に存在する「水の層」です。UWLはin vivoでもCaco-2でも存在し、膜透過自体が速い場合にはUWLが律速段階になります（logDが1から2以上の場合、ほぼすべてUWL律速になります。）。ここで、UWL は「水の層」なので、細胞膜とは異なり、ミセル結合薬物もイオン型薬物も自由に拡散できるという点が重要になります。
有効膜透過抵抗(Reff)は、非攪拌水層の抵抗(RUWL)と膜自体の抵抗(Rep)の直列回路になりますので（オームの法則）、
Reff = RUWL + Rep
抵抗は、膜透過係数の逆数なので、
1/Peff = 1/ PUWL + 1/ (fu x f0 x Ptrans0)
となります（さらに、襞や絨毛構造の影響などを考慮したものがPeff式です）。
UWL律速の場合、PUWL << fu x f0 x Ptrans0なので、Peffと 透過流束は以下のように近似されます。
Peff ≈ PUWL
J ≈ PUWL x Cdissolv
この式が何を意味しているかというと、胆汁ミセル結合した薬物分子も、イオン化した薬物分子も、UWLを透過（拡散）するので、全溶解濃度がUWL透過に効いてくる、ということです。非攪拌水層はただの「水の層」であることを考えれば、物理的には簡単に理解できますね(**)。
一方で、細胞膜透過については、胆汁ミセルに結合した薬物分子とイオン化した薬物分子は透過できないため、Ptrans0の前にfuとf0が掛かっているわけです。
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（９）薬物の経口吸収性に対する食事の影響
Peffについて、なぜここまでしっかりと議論するかというと、Peffの定義は、食事の影響や製剤化の影響を考えるうえで、極めて重要だからです。
ここでは、難水溶性薬物の経口吸収に対する食事の影響を考えていきましょう。
まず、もう一度、以下の式を見てみましょう。
J = Peff x Cdissolv
薬物を経口投与後、消化管内の薬物濃度が平衡（飽和）溶解度になっている場合、溶解度-膜透過律速になります(***)。
この場合、Cdissolv = Sdissolvなので
J = Peff x Sdissolv
次に、溶解度について考えてみます。胆汁ミセルを含む溶液中の溶解度(Sdissolv)は、はじめに示した濃度の定義を使うと、
Sdissolv = Sblank/ fu
Sblank = S0/ f0
です。S0は、フリー体の固有溶解度、Sblankは胆汁ミセルが無い状態(blank)での溶解度です。
例えば、食後相当の人工腸液であるFeSSIFを用いる場合、
fu = Sblank/ Sdissolv = Blank FeSSIF中の溶解度/ FeSSIF中の溶解度
となります。
ここで、Peff 式を使うと、食事の影響が自然に説明できます。
溶解度-UWL律速→胆汁ミセルは薬物を溶かしてSdissolvを上げる。UWLは胆汁ミセルも透過できるのでPeffはそこまで下がらない。→ 正の食事の影響
溶解度-Pep律速→胆汁ミセルは薬物を溶かしてSdissolvを上げるが、Peffの低下により相殺される。→ 食事の影響はほとんどない
（なお、溶解度が高く投与量全体が消化管内で溶ける場合、Pep律速では胆汁ミセル結合によりPeffが低下し、負の食事の影響になります）
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（１０）食事の影響の予測/説明にPeff x fuを使った場合
さてここで、もし仮にPeffを「非結合型分子の膜透過係数」と定義して、胆汁ミセル結合の影響を、Peff x fuという形式で取り入れて計算してみましょう。
一見、Peff を「非結合型分子の膜透過係数」と定義し直し、Peff × fu を使えば良さそうに思えます。しかし、これは UWL が存在する場合に破綻します。
上記の式で、Sdissolvをそのままにすると、
J = Peff x fu x Sdissolv
ですね。Sdissolv = Sblank/ fuなので、
J = Peff x fu x Sblank/ fu = Peff x Sblank
となり、fuが打ち消されます。Sblankはもともと胆汁ミセルが無い状態での溶解度ですし、Peffは胆汁ミセルに影響されないと定義したのですから、この式だと、胆汁ミセルが難水溶性薬物の経口吸収に影響しないことになってしまいます。これは、多くの難水溶性薬物における正の食事の影響とは明らかに矛盾します。
もし Peff を「非結合型分子の膜透過係数」と勝手に定義し、Peff x fuを使用してしまうと、
fu の効果が打ち消される
胆汁ミセルの影響が消える
食事の影響（food effect）が説明できなくなる
という明らかな矛盾が生じます。したがって、Peff x fuは物理的に間違いです。(****)
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（１１）クリアランスの概念との比較
薬物動態の方々には、以下の説明の方がわかりやすいかもしれません。
Peff式は、肝クリアランスのWell-stirred modelと同形になっています。
1/Peff = 1/ PUWL + 1/ (fu x f0 x Ptrans0)
1/CLh = 1/ Qh + 1/ (fu,b x CLint)
このクリアランスの式は、血漿タンパクや血球に結合した薬物も血流で肝臓内に運ばれるが、肝細胞内で代謝されるのはフリー体のみということを意味していますよね？
もし、みなさんが、CLh x fu,bという数式をみたら、すぐに間違いとわかりますよね。
それと同じように、Peff x fuという式は間違いです。
経口吸収では、
・胆汁ミセル結合薬物分子も、イオン型薬物分子も、UWLを透過できる
・しかし、上皮細胞膜を透過できるのは 非結合型・非イオン型のみ
この物理現象を正しく表すのが Peff式です。
しかし残念ながら、ほとんどのPBPK/PBBM論文では、Peffの定義が定かではありません。また、化合物構造からのin silico計算ソフトでも、Peffがどのように定義されているのか？私の知る範囲では明確に記載されていません。
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（１２）終わりに
膜透過係数の定義を正しく理解することは、薬物の経口吸収を理解するうえでとても重要です。
この解説が、すこしでも皆様の研究のお役に立てれば幸いです。
(*)
念のため、Pappの次元を確認しておきましょう。
濃度：薬物量/ 体積
膜透過流束：薬物量/ 面積 / 時間
なので、
膜透過係数 = 膜透過流束/濃度 = 長さ/時間
になりますね。（体積 = 長さ^3、面積 = 長さ^2）
(**)
ただし、有効拡散係数(Deff)は低下します。胆汁ミセル結合の平衡は非常に速いので、Deffは単純に以下の式で近似できます。
Deff = fuDu + (1-fu)Dbm
Du: 非結合型薬物の拡散係数
Dbm: 胆汁ミセル結合型薬物の拡散係数
(***)
多くの難水溶性薬物は溶解度-膜透過律速です。
文献では単に「溶解度律速(solubility limited)」と呼ばれている場合が多いのですが、それでは経口吸収の本質を表すことができません。
透過流束は、全溶解濃度(Cdissolv)ｘ有効膜透過係数(Peff)ですので、Peffが大きく影響します。
（繰り返しになりますが、Peffは「全」溶解濃度に対する「有効」膜透過係数です。（Cdissolvとペアで定義されている））
(****)
数式がわかりにくい方は、実際に数字を入れて考えてみましょう。fu = 0.1の場合、Peff x fuは、Peffの1/10になりますが、SdissolvはSblankの10倍になります。つまり、両者打ち消しあって、胆汁ミセルの影響が無くなります。